研究顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格魯肽后出現胃腸道副反應的概率高達84.1%。

　　除了已被證實的胃腸道副反應、肌肉流失等影響，讓司美格魯肽陷入爭議的還有一系列尚未完全證實的潛在影響，包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌等。

　　研究顯示，使用GLP-1藥物患者，同時存在積極和消極的精神反饋——有人失眠焦慮，有人抑郁減輕。

　　“我們真的不明白為什么(司美格魯肽)對部分人群不起作用，沒有一個經過科學驗證的規(guī)律可以用來預測你的減重幅度。”

　　南方周末記者丨黃思琪

　　微信號：Cecily_0227

　　南方周末實習生 | 譚梓莜

　　責任編輯 | 曹海東

　　刷到“網紅減肥藥”司美格魯肽短視頻的剎那，體重200斤的馮臻心動了。按照視頻推薦方法，馮臻從0.25mg開始注射，饑餓感增加時就加大劑量，最高時一次注射1.25mg。體重下降20斤的代價是，“看什么食物都惡心，飯后不停打嗝反胃，多吃一點就可能吐得直不起腰”。

　　司美格魯肽是一款以減重功效聞名全球的控糖藥物，核心成分是GLP-1類似物。事實上，惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降、消化不良等胃腸道副反應是寫入GLP-1藥物說明書的最常見不良反應，不少患者將這種不適類比為“早孕反應”。

　　目前，諾和諾德的司美格魯肽注射液Ozempic(諾和泰)在國內僅獲批控糖和心血管“雙適應癥”，對象是成人2型糖尿病患者。這也意味著，國內所有使用司美格魯肽的非2型糖尿病患者都是超適應癥用藥。

　　司美格魯肽走紅亦帶來大量未經醫(yī)囑用藥亂象，患者評價褒貶不一。南方周末記者隨機采訪的8位超適應癥用藥患者中，有人將其奉為6個月減重30斤的“神藥”，也有人注射后完全不起作用;有人因為劇烈的惡心、嘔吐等不良反應不得不暫停使用，還有人停藥后體重迅速反彈。

　　北京大學人民醫(yī)院內分泌科主任紀立農主導了司美格魯肽治療2型糖尿病的中國臨床3期研究，他向南方周末記者表示，相比以往需每日注射的GLP-1受體激動劑類藥物，司美格魯肽作用時間更長，只需每周注射一次，隨著劑量提高，減重效果也更明顯。

　　“臨床上一般根據適應癥使用，但如果患者BMI(身體質量指數)達到肥胖標準，且伴隨代謝異常、阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征、骨關節(jié)炎等肥胖并發(fā)癥，經醫(yī)生判斷、得到醫(yī)療管理機構同意后也可以超說明書用藥。但不建議BMI處于正常范圍內，或是單純肥胖、無伴隨疾病的人，出于美觀而非健康需求用藥。”紀立農說。

　　01

　　超八成患者出現胃腸道不適

　　司美格魯肽造成胃腸道不適，和它讓人“吃得少、消化慢”的減重原理有關。

　　“GLP-1最初只被認為能刺激胰島素分泌，從而用于降糖。直到2010年GLP-1受體激動劑利拉魯肽上市后，人們才知道它可以通過抑制大腦內的攝食神經、延緩胃部排空速度，從而減輕體重。”德國糖尿病研究中心發(fā)言人、慕尼黑亥姆霍茲糖尿病研究和代謝疾病研究所(IDM)所長安德里亞斯·比肯費爾德(Andreas Birkenfeld)告訴南方周末記者。

　　美國UAB(阿拉巴馬大學伯明翰分校)糖尿病研究中心主任蒂莫西·加維(Timothy Garvey)參與的諾和諾德司美格魯肽STEP 8試驗數據顯示，超重或肥胖的非糖尿病患者使用司美格魯肽后出現胃腸道副反應的概率高達84.1%。

　　蒂莫西·加維向南方周末記者表示，司美格魯肽在治療初期引發(fā)的胃腸道反應多為輕至中度，通常會在幾個月內好轉并消退。“惡心、嘔吐、便秘、腹瀉，這些癥狀都很常見，多數人可以忍受。”

　　不過，安德里亞斯·比肯費爾德主要參與的一項研究顯示，約5%的個體無法耐受，會因持續(xù)的胃腸道問題而停藥。這項對比司美格魯肽和利拉魯肽減重療效和安全性的研究結果于2018年發(fā)表在《柳葉刀》雜志。

　　更嚴重的是，由于食物在胃部的停留時間變長，部分停藥患者確診了胃癱、腸癱、腸梗阻等胃腸道疾病。正常人胃排空率2小時約為40%，4小時約為90%，若進食4小時后，胃中仍有超過10%的食物殘留，可能在臨床上確診為胃癱。

　　2023年，《糖尿病、肥胖與代謝(Diabetes, Obesity and Metabolism)》雜志發(fā)表的研究顯示，進食4小時后，注射司美格魯肽的受試者(患有多囊卵巢綜合征的肥胖女性)胃中仍滯留了37%的固態(tài)食物，安慰劑組則不存在滯留。

　　基于同樣的原理，患者使用司美格魯肽注射液后進行麻醉手術，即便術前遵醫(yī)囑禁食，仍有可能出現麻醉期間停留在胃中尚未排出的食物殘渣反流誤吸的危險現象。對此，美國麻醉醫(yī)師協會建議患者在麻醉手術前停止或推遲GLP-1藥物的注射，并與醫(yī)生充分溝通可能的風險。

　　美國食品和藥物管理局(FDA)曾在2023年更新了司美格魯肽的安全標簽，警示使用該藥物可能會帶來腸道梗阻風險。但FDA同樣提示，目前仍無法確定腸梗阻、胃癱等疾病是否由藥物本身引起，糖尿病也是引起胃癱的常見原因。

　　針對中國人群使用司美格魯肽后是否出現其他不良反應，國家藥監(jiān)局回復南方周末記者稱，目前，國家藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)收到的司美格魯肽產品疑似不良反應多為惡心、嘔吐等說明書已載明的不良反應。

　　“胃腸道副反應的嚴重程度因人而異，也和劑量相關。但大多數接受GLP-1藥物治療者只要長期用藥，食欲下降、胃腸不適的問題就會一直存在，這也是為什么它能起到減肥的效果。”紀立農補充。

　　02

　　“垮掉”的面容與疲勞綜合征

　　和體重下降同時出現的，還有松弛的皮膚，這條“減肥鐵律”在司美格魯肽身上同樣奏效。人們用“ozempic face”來形容好萊塢明星使用這款減肥藥后“垮掉”的面容，甚至有人尋找美容醫(yī)生試圖恢復面頰的皮下脂肪。

　　司美格魯肽臨床試驗STEP 1和SUSTAIN 8發(fā)現，服用GLP-1藥物后減掉的體重中有約40%是去脂體重，即除去脂肪以外，以肌肉為主的身體其他成分的重量。

　　紀立農強調，減去內臟脂肪的同時，也會流失肌肉和皮下脂肪。這和短時間內的減重幅度有關，原本體型偏瘦的人更可能出現面部松弛下垂等情況，但對于真正處于超重或肥胖區(qū)間的患者來說，肌肉流失的影響并不顯著，“可以配合運動和飲食結構的調整，增加肌肉量和肌肉強度”。

　　蒂莫西·加維觀察到，有些體重急劇下降的患者還會出現營養(yǎng)不良或疲勞綜合征，變得思維遲鈍、無精打采。在司美格魯肽的一系列臨床試驗中，有5%-11%的患者報告了“疲勞”這項不良反應。“越是吃得少，越要關注飲食質量，確保獲得足夠的蛋白質、鈣、鐵等營養(yǎng)元素。如果已經出現疲勞癥狀，可以降低劑量，控制體重下降的速度。”

　　從小劑量開始注射、及時調整劑量，是多位內分泌科醫(yī)生向南方周末記者提供的減輕不良反應建議。

　　目前，國內上市的司美格魯肽Ozempic分為0.5mg和1.0mg兩種劑型，國外獲批用于減重的司美格魯肽Wegovy為2.4mg劑型。

　　廣東省藥理學會秘書長、廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院主任藥師陳吉生表示，司美格魯肽用于減重時，要從每周0.25mg開始逐步適應，逐漸過渡到每周0.5mg、1.7mg和2.4mg，每個劑量至少注射四周，“每周0.25mg對多數人無法起到降糖、減重的效果，只是為了讓身體適應藥物。隨著劑量增加，不良反應發(fā)生率也會提高，更需要醫(yī)師評估和指導”。

　　中日友好醫(yī)院內分泌首席專家李光偉告訴南方周末記者，劑量合適與否的一個簡單判斷標準是，“可以犯惡心，但是別吐。犯惡心能讓人減少進食，多數人可以忍受，但嘔吐影響正常生活，就需要及時減量或停藥”。

　　03

　　部分影響未證實，基礎病患者謹慎用藥

　　除了已被證實的胃腸道副反應、肌肉流失等影響，讓司美格魯肽陷入爭議的還有一系列尚未完全證實的潛在影響，包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌(MTC)等。

　　2023年10月，《美國醫(yī)學會雜志(JAMA)》發(fā)表的一項囊括五千余名非糖尿病患者的分析表明，與傳統(tǒng)減肥藥物安非他酮-納曲酮相比，使用GLP-1藥物后減肥者患胰腺炎的風險增加9.1倍。研究人員表示，這些不良事件雖然罕見，但鑒于藥物的廣泛使用，全球數十萬人可能面臨風險。

　　陳吉生參與起草的《胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP‐1RA)臨床應用醫(yī)藥專家共識》顯示，在接受胰島素和司美格魯肽治療，并伴有糖尿病視網膜病變的患者中，觀察到發(fā)生糖尿病視網膜病變并發(fā)癥的風險增加。這種病變的短暫加重可能與血糖控制有關，但仍不能排除其他作用機制。

　　“隨著藥物的使用規(guī)模擴大，確實有病例出現急性胰腺炎、膽囊炎、急性腎損害等疾病，但這些疾病是否由長期使用司美格魯肽直接造成尚未得到研究證實，臨床上建議有相關基礎病的患者主動告知、謹慎用藥，用藥期間密切監(jiān)測。”陳吉生說。

　　自第一款GLP-1藥物艾塞那肽在2005年問世以來，大量臨床前研究結果顯示，GLP-1受體激動劑可激活大鼠甲狀腺C細胞上的GLP-1受體，增加實驗動物甲狀腺髓樣癌(MTC)的風險?；诖耍绹鳩DA禁止包含司美格魯肽在內的GLP-1藥物用于有MTC個人或家族病史的患者。

　　不過，GLP-1藥物在動物實驗中的研究數據是否適用于人體仍未明確。

　　2022年，《糖尿病護理(Diabetes Care)》期刊發(fā)布的一項研究顯示，2型糖尿病患者使用GLP-1藥物可能增加甲狀腺癌風險。2023年，歐洲藥品管理局藥物警戒風險評估委員會(PRAC)就此開展了安全性評估。

　　經過審查現有研究中的證據以及藥品上市許可持有人提交的累積數據(包括非臨床、臨床和上市后數據)，PRAC于2023年10月發(fā)布的評估結果顯示，不支持GLP-1藥物和甲狀腺癌之間存在因果關系，決定不更新產品信息。“出于謹慎，有腫瘤家族史或風險較高的人群不建議使用。”陳吉生強調。

　　04

　　更易抑郁還是減輕抑郁?

　　引起更大范圍討論的是司美格魯肽對精神健康的影響。

　　多位患者向南方周末記者反映用藥后情緒波動。有患者將身心焦慮歸因為“不吃東西肯定心情抑郁”，但也有八年抑郁癥病史的患者用藥后配合運動，感受到“精力變得更充沛有活力”。

　　2023年，英國赫特福德大學臨床藥理學教授法布里齊奧·希法諾(Fabrizio Schifano)帶領團隊評估了GLP-1藥物對心理健康的潛在影響。法布里齊奧·希法諾和論文共同作者大衛(wèi)·阿里洛塔 (Davide Arillotta)、朱塞佩·弗洛雷斯塔(Giuseppe Floresta)告訴南方周末記者，他們分析了Reddit、Youtube、TikTok等社交媒體上有關GLP-1藥物的討論，發(fā)現同時存在積極和消極的精神反饋——有人失眠焦慮，有人抑郁減輕。

　　這種矛盾同樣出現在研究領域。2023年7月，歐洲藥品管理局(EMA)收到了約150份使用GLP-1藥物后產生自殺或自殘意圖的報告，其中3份公開報告來自冰島監(jiān)管部門，EMA由此決定發(fā)起藥物安全性審查。

　　與之相對的是，《自然·醫(yī)學》上發(fā)表一項研究顯示，使用GLP-1藥物可減輕抑郁的風險。該研究覆蓋美國超過24萬名肥胖患者和超過150萬名2型糖尿病患者，考察用藥至少六個月后自殺意念的變化。研究發(fā)現，使用司美格魯肽減肥的患者在六個月后首次自殺意念的風險降低了73%，復發(fā)自殺意念的風險降低了56%。

　　為什么可能減輕抑郁?蒂莫西·加維表示，“肥胖也是抑郁的危險因素之一，隨著體重減輕，人們的自我感覺變好、生活質量提升，也有可能緩解焦慮抑郁情緒。但這并不意味著可以把GLP-1作為抗抑郁藥物來使用。”

　　“在代謝疾病、抑郁癥和GLP-1藥物之間建立明確的因果關系很困難，受到多重變量影響，包括患者此前的抑郁癥病史、近期突發(fā)的壓力事件、代謝性疾病與心理健康的相互作用以及藥物反應的個體差異。”前述論文作者之一的朱塞佩·弗洛雷斯塔向南方周末記者解釋。

　　2024年4月，PRAC公布調查結果：現有證據不足以證明GLP-1藥物與自殺及自殘意圖和行為存在因果關聯。諾和諾德中國向南方周末記者表示，經過評估，諾和諾德認為含有GLP-1受體激動劑成分的產品說明書和風險管理計劃無需調整。

　　陳吉生指出，GLP-1受體在大腦中廣泛分布，包含認知功能、情緒調節(jié)的腦區(qū)，進入腦部后是否會傳入這些區(qū)域，對認知、心理等神經功能產生何種影響還需要更多循證證據。

　　05

　　無效減重之謎

　　依靠GLP-1藥物減肥，就像近視戴眼鏡，摘下眼鏡的那一刻世界仍然模糊，也不是所有人都適用同一副鏡片：所謂的“神藥”也有失靈時刻。

　　失靈之一，是司美格魯肽并非對所有人起效。南方周末記者采訪的用藥患者中，有人出現副作用卻不見體重下降，有人就像沒有注射過一樣，既沒有胃腸不適，也沒有減重效果。

　　司美格魯肽中國臨床3期研究顯示，用于治療2型糖尿病的劑型注射30周后，0.5mg組和1.0mg組分別有35%和55%的受試者實現了5%及以上的減重幅度。這也意味著，仍有較大比例患者難以通過市面上的司美格魯肽完成理想的減肥目標。

　　“我們真的不明白為什么(司美格魯肽)對部分人群不起作用，沒有一個經過科學驗證的規(guī)律可以用來預測你的減重幅度。”蒂莫西·加維無奈地說，“目前只知道使用藥物后，比起男性和同時患有肥胖和糖尿病的患者，女性和只患肥胖癥的患者更容易減重。”

　　如何避免無效用藥?蒂莫西·加維的判斷是，“早期反應很重要。如果在治療的前三個月沒有減輕5%的體重，長期用藥的減重療效很可能達不到你想要的結果”。

　　失靈之二，是停藥后體重反彈，幾乎所有受訪患者都承認了這一點。

　　陳吉生介紹，臨床試驗發(fā)現患者使用20周2.4mg司美格魯肽，停用后會出現體重反彈，使用68周后會進入平臺期，療效從體重減輕轉變?yōu)榫S持體重。

　　“這就像吃降壓藥一樣，停藥后血壓不會維持在低水平，你仍然是一個高血壓患者。如果你只依靠藥物減肥，當你停止注射司美格魯肽，食欲恢復如初，體重就會反彈。”密歇根大學醫(yī)學院教授、密歇根營養(yǎng)肥胖研究中心(MNORC)主任蘭迪·西利(Randy Seeley)告訴南方周末記者。

　　劉瑩是為數不多停藥后沒有反彈的患者。在司美格魯肽輔助下減重30斤后，她維持了用藥期間的生活習慣——每天有氧運動半小時、每周爬兩次山，堅持清淡飲食，“運動分泌的多巴胺也能抵抗工作帶來的焦慮感”。

　　李光偉提示，司美格魯肽帶來了一場減肥革命，但運動減肥的時代并沒有過去，“藥物的作用是幫助人們建立健康的生活方式，不鼓勵單純依賴藥物減肥”。

　　“司美格魯肽身上還有太多疑團等待解答。”蘭迪·西利表示，“我認為還需要更多全球范圍內的安全性數據，某些情況下，不同群體的個體反應差異很大，需要投入更多時間研究。”

　　(文中馮臻、劉瑩為化名)